Điều lệ năm 1801, trường đại học mở cửa vào năm 1805 dưới tên Cao đẳng South Carolina,[8] đây là tiểu bang đầu tiên tổ chức đại học được hoàn toàn được hỗ trợ bởi nguồn vốn công cộng hàng năm. Trường đã có một danh tiếng "antebellum" như là một trường đại học ưu tú trong truyền thống cổ điển; đi tiên phong trong các khóa học đại học như địa chất và kinh tế chính trị.

Trong cuộc Nội chiến Hoa Kỳ, trường cao đẳng bị đóng cửa và các tòa nhà của nó được sử dụng như một bệnh viện quân sự từ những năm 1862 đến năm 1865. Người da đen nhập viện từ năm 1873 đến năm 1877, khi chuyến bay của giảng viên và sinh viên da trắng buộc trường phải đóng cửa. Nó mở cửa trở lại vào năm 1880 với tên gọi Cao đẳng Cơ khí Nông nghiệp South Carolina.[9] Đây là một trong sáu lần trong nửa cuối của thế kỷ 19 mà trường được tổ chức lại dưới tên mới.

Trường trở thành coeducational vào năm 1893 và năm 1906 được đổi tên thành Đại học South Carolina (USC).[10][11] Trong Thế chiến II, USC được sử dụng để đào tạo hải quân. Bảy cơ sở bên ngoài khu vực Columbia được thành lập từ năm 1959 đến năm 1967.